从复杂性科学重新理解疾病

我一直对用复杂性科学（Complexity Science）理解医学问题很感兴趣。

现代医学，尤其是分子生物学，习惯于把疾病逐渐分解到更小的尺度，试图通过寻找某些关键的蛋白质、信号通路或者细胞亚群来解释疾病。

但我一直有一个疑问：我们真的需要理解所有微观机制，才能有效地干预一个宏观系统吗？

01. 生命的两种时间尺度

我倾向于把生命系统的演化分成两个时间尺度。

第一种是长程尺度，也就是传统意义上的 Evolution。生命通过遗传、变异和自然选择，在漫长的时间内形成了今天的组织形式和调控机制。

第二种是短程尺度（Individual Dynamics），也就是一个复杂的多细胞生命体，从单细胞开始发育，形成组织和器官，维持自身稳态，经历衰老，直到最后死亡的过程。

对于个体来说，后面这个过程可以看作一个复杂的动力系统（Dynamical System）。

它的状态并不是固定的。从胚胎发育到成年，再到衰老，系统一直在演化。所谓的 Homeostasis，也不是所有变量保持不变，而是生命系统能够在持续的物质、能量交换和外部扰动下，维持某种相对稳定的运行状态。

我觉得所谓的疾病，在这里便可以理解成：生命系统在短程动力学中，从我们所认为的正常状态，演化到了另外一种相对少见，或者不利于整体功能的状态。正常和病理，其实并没有绝对明确的物理边界。

02. 疾病可能是另一种 Attractor

从动力系统角度看，一个复杂系统可以存在多个稳定或者亚稳定状态。

对于某些疾病，系统受到扰动之后，可能离开原有的吸引域（Basin of Attraction），进入另外一个 Attractor。

这也就意味着，病理不一定是系统失去了平衡。它可能已经形成了另一种能够自我维持的状态。

例如，心肌梗死之后，最初的缺血事件可以已经结束，但心室扩张、异常壁应力、纤维化和进一步重构之间，可能形成持续的 Positive Feedback。

即使消除了最初的缺血因素，也不一定能够让系统回到原来的状态。

当然，严格来说，生命是一个开放的非平衡系统。这里所说的平衡更接近 Non-equilibrium Steady State 或 Dynamical Attractor，而不是热力学平衡。也并不是所有疾病都存在稳定吸引子，有些病理过程本身就是持续恶化的轨迹。

但我认为，这种理解方式至少提供了一个不同的视角：疾病本质是整个系统进入了另一种动力学状态，或者是一种configuration。

03. Scale、Coarse-graining 与 RG

另一个我一直比较关注的问题是 Scale。

生命是一个多尺度系统。从蛋白质、细胞，到组织、器官，再到完整的生命体，不同尺度上存在不同的 Effective Degrees of Freedom。在统计物理中，Coarse-graining 和 Renormalization Group（RG）为理解不同尺度的有效描述提供了一套理论框架。

一个系统在微观尺度上可能包含极其复杂的相互作用，但在宏观尺度上，真正决定其行为的往往只有少数 Effective Variables。

比如，我们分析心室力学时，通常关心的是心室几何、材料性质、局部应力、压力–容积关系，而不需要对每一个肌球蛋白进行分子动力学模拟。

这些宏观变量当然来自微观组成，但并不意味着我们必须通过直接操纵微观变量才能控制它们。

我认为在医学里也存在类似的问题。我们可以在疾病组织中检测到几百甚至几千个差异表达基因。但这些变化中，有多少是真正驱动疾病演化的变量，又有多少只是系统进入某种病理状态之后的响应？发现一个分子发生了变化，不等于证明它是疾病的原因，更不代表调控这个分子就能够有效治疗疾病。

这也是我对目前一部分分子机制研究持怀疑态度的原因。尤其是那些仅凭 Expression、Correlation，再配合少量 Knockdown 或 Overexpression，就试图建立一整套病理因果链的工作。

当然，这并不是说分子机制不重要，也不是说可以放弃机制研究，只是那种还原论的，甚至自己骗自己的分子生物学差不多得了。

严格来说，RG 中的 Relevant / Irrelevant Variables，也不能直接等同于医学上的有效或无效治疗靶点。不过其背后的尺度思想，我认为是make sense。

04. 疾病是否存在 Dominant Scale？

沿着这个思路，我有一个还需要验证的猜想：

很多疾病可能存在一个相对确定的主导尺度（Dominant Scale），而其他尺度上的大量变化，只是这一状态在不同层级上的表现。

比如一个组织尺度的结构问题，可能引起器官功能变化；一个细胞尺度的代谢问题，也可能逐渐影响组织和器官。

我倾向于认为，许多病理过程的主要效应可以从局部、低尺度向更高尺度累积。但高尺度向低尺度的反馈当然也存在，例如器官几何改变引起组织应力变化，再通过 Mechanotransduction 影响细胞状态。

所以这个方向性不能简单理解成单向因果。

更值得研究的可能是：虽然不同尺度之间存在双向耦合，但真正决定疾病是否持续、能否被逆转的控制变量，可能主要集中在某一个尺度。

以瓣膜反流为例。瓣膜结构异常可以引起心腔容量负荷增加，进一步导致心肌肥大、纤维化以及大量分子表达变化。但如果最初的结构异常仍然存在，我们即使纠正某些下游分子变化，也未必能够消除反流。反过来，修复瓣膜之后，很多继发性的生理与分子异常可能逐渐改善。

这并不意味着高尺度不存在向低尺度的因果作用，而是说在这个具体问题中，瓣膜结构可能具有更强的因果控制权（Causal Control）。

05. Disease Origin ≠ Control Scale

这里需要进一步区分两个概念。一个是疾病的起源尺度（Origin Scale），另一个是疾病当前的主导控制尺度（Dominant Control Scale）。

前者关注疾病最初是怎么发生的，后者关注在疾病已经演化到当前状态之后，控制哪个变量最有可能改善它。

我更关心后者。

传统医学很重视 Etiology，强调寻找和处理原发病。当然，这在很多情况下是有效的。但也存在大量情况，即使已经处理了原发病，系统仍然不能恢复正常。

还是以心肌梗死为例。最初可能是冠状动脉闭塞，但随着细胞死亡、瘢痕形成以及心室重构，问题可能已经转移到了组织或者器官尺度。此时恢复冠状动脉血流，并不意味着已经扩张的心室就会恢复原来的几何形态。如果直接改变心室的机械负荷或者局部壁应力，就有可能改变后续重构的动力学。

这时候，所谓最有效的干预尺度，和疾病最初发生的尺度就不一样了。而且这个 Control Scale 也不是固定的。随着疾病进展，它可能发生变化。

对于同一种疾病，在不同阶段，分子、细胞、组织或器官尺度的干预，可能具有完全不同的效果。